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為什麽NAD+隨著年齡的增長而下降?

An image titled why NAD+ declines with age

細胞的NAD+水平由其產量和消耗量決定。NAD+的產量會定期增加,但是NAD+水平仍然隨著年齡的增長而下降,即使飲食等其他因素保持不變。NAD+水平下降的代價是巨大的。缺乏NAD+似乎會導致代謝功能障礙及年齡相關的疾病。這就是為什麼研究人員越來越關注如何增加NAD+在體內的產量。

NAD+水平下降是否由NAD+合成與降解的改變所引起的,還是兩者兼有影響,這對適當干預NAD+水平的惡性循環很重要。DNA損傷、炎症和衰老(與年齡相關的細胞分裂凍結)也會對細胞NAD+代謝產生至關重要的影響。

衰老和NAD+的生物合成

NAD+水平隨著年齡的增長而下降,那是因為可用的前體分子合成速度隨著年齡的增長而降低了。NAMPT是產生最多NAD+的酶,這種酶隨著年齡的增長而減少,但其中的原因未知,這影響了NAD+所依賴的蛋白質活性。年齡導致NAMPT水平下降,其中的原因似乎很復雜。

晝夜節律的變化與年齡引起的NAMPT減少有關。晝夜節律紊亂會導致NAMPT產量不足,降低NAD+水平。慢性炎症可能是年齡引起NAMPT減少的另一個解釋。隨著年齡的增長,引起慢性炎症的內源性和外源性應激會對包括脂肪、骨骼肌和肝臟在內的多種代謝組織造成損傷。受損組織中會產生一種被稱為細胞因子的炎症信號分子,這種分子會加重細胞損傷。研究證明,這些細胞因子會降低NAMPT水平。

年齡相關的NAD+降解

普遍認為,利用NAD+的酶參與多種重要的細胞活動。PARPs、CD38和SARM1就是其中的三種重要的酶。

  • PARP是NAD+的重要使用者。其中,PARP1和PARP2是NAD+的重要消費者,它們對DNA鏈斷裂做出反應,促進DNA修復。激活PARP似乎導致細胞內的NAD+水平隨著年齡增長而大幅下降,這可能是由氧化應激和紫外線輻射等內外部應激源對DNA持續損傷所導致的。
  • CD38是哺乳動物中消耗NAD+並調節NAD+水平的一種酶。在許多組織和器官中,年齡增長引起CD38蛋白水平上升,這與NAD+水平下降有關。細胞因子和細菌毒素也能提高CD38的體內水平和活性。因此,隨著年齡的增長,持續性炎症可能增強了CD38的表達,從而導致NAD+水平下降。
  • SARM1酶利用NAD+降解損傷後的軸突,並引發許多神經退行性疾病。SARM1介導的NAD+消耗導致受損神經元死亡,這是帕金森病、阿爾茨海默病和肌萎縮側索硬化症(ALS)等年齡相關性神經疾病早期階段的一個關鍵事件。

Sirtuins和年齡相關的NAD+水平下降

NAD+產量減少和NAD+降解增加會加劇NAD+水平的下降。NAD+缺乏是因為產量不足還是消耗過大,這取決於細胞類型和組織。無論什麽原因導致的NAD+水平下降,sirtuins似乎都是其中的關鍵物質。人類的sirtuin家族有7個成員(SIRT1-SIRT7),每個成員都參與各種與健康和長壽相關的細胞代謝過程。一般來說,sirtuin是通過去乙酰化的靶蛋白來控制基本生理功能,如新陳代謝、DNA和細胞修復、應激反應、晝夜節律和其他細胞活動。

在許多物種中,Sirtuins是進化過程中保留的衰老和壽命調節因子,因為Sirtuins具有廣泛的調節作用。Sirtuins導致NAD+水平下降的行為使其成為許多物種中重要的衰老和壽命調節因子。例如,大腦中SIRT1含量更高的老鼠壽命更長。激活SIRT1也可能有助於治療神經退行性疾病,包括亨廷頓氏舞蹈症和肌萎縮側索硬化症(ALS)。此外,體內SIRT6含量更高的老鼠壽命更長。

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